Un cambio genético único revierte el desarrollo sexual en ratones, según estudio israelí-francés
Jerusalén, 9 de abril de 2026 (TPS-IL) — Un único cambio en el ADN, una sola letra entre miles de millones, puede revertir completamente el desarrollo sexual, según un nuevo estudio de científicos israelíes y franceses que arroja luz sobre el poderoso papel de regiones del genoma previamente pasadas por alto.
Científicos de la Universidad Bar-Ilán, en colaboración con colegas del Instituto Weizmann de Ciencia en Israel y la Universidad de Montpellier en Francia, descubrieron que la inserción de una única base de ADN en una región no codificante provocó que ratones genéticamente hembras (XX) se desarrollaran completamente como machos, con testículos y genitales masculinos.
La investigación, publicada en la revista revisada por pares Nature Communications, destaca cómo cambios diminutos fuera de los genes mismos pueden tener drásticas consecuencias biológicas.
«Este es un hallazgo notable porque un cambio tan pequeño —una sola letra de ADN de aproximadamente 2.800 millones— fue suficiente para producir un resultado de desarrollo dramático», dijo la Dra. Nitzan Gonen, investigadora de la Facultad de Ciencias de la Vida de Bar-Ilán. «Demuestra que el ADN no codificante puede tener un efecto profundo en el desarrollo y la enfermedad».
La mutación no ocurrió dentro de un gen, sino en un segmento regulador de ADN conocido como Enh13, que controla la actividad de Sox9, un gen que juega un papel crítico en el desarrollo de los testículos. En el desarrollo femenino típico, Sox9 permanece inactivo, permitiendo la formación de ovarios. En los machos, sin embargo, Sox9 se activa, desencadenando la formación de testículos.
Los investigadores describen Enh13 como una especie de interruptor molecular o campo de batalla. En embriones masculinos, los factores que promueven el desarrollo testicular se unen a esta región y activan Sox9. En las hembras, diferentes factores se unen al mismo sitio para suprimir el gen.
Al introducir la mutación utilizando la edición genómica CRISPR, los investigadores alteraron este equilibrio. La represión normal de Sox9 en embriones XX falló, permitiendo que el gen se activara. Como resultado, los ratones desarrollaron anatomía reproductiva masculina a pesar de tener dos cromosomas X.
El equipo creó múltiples modelos de ratones con alteraciones sutiles en la misma región reguladora, incluida una inserción de una sola letra y una deleción de tres letras. Ambos tipos de mutaciones llevaron al mismo resultado: una inversión sexual completa en ratones XX. Experimentos de laboratorio adicionales mostraron cómo estos pequeños cambios interfirieron con los mecanismos reguladores normales que controlan Sox9.
Los hallazgos se basan en trabajos anteriores del mismo grupo de investigación, publicados en 2024, que demostraron el fenómeno inverso. En ese estudio, mutaciones pequeñas y diferentes en Enh13 provocaron que ratones genéticamente machos (XY) se desarrollaran como hembras. En conjunto, los resultados sugieren que este elemento regulador juega un doble papel, activando el desarrollo masculino y asegurando que las vías femeninas permanezcan intactas cuando sea necesario.
Más allá de sus implicaciones para la ciencia básica, el descubrimiento podría tener relevancia clínica. Las Diferencias del Desarrollo Sexual (DSD, por sus siglas en inglés) afectan aproximadamente a uno de cada 4.000 nacimientos en todo el mundo. Estas condiciones implican un desarrollo atípico del sexo cromosómico, gonadal o anatómico, y en más de la mitad de los casos, la causa genética subyacente sigue siendo desconocida. Los hallazgos plantean la posibilidad de diagnósticos más precisos de DSD.
Los hallazgos podrían cambiar la forma en que se realizan las pruebas genéticas de manera más amplia. Muchos trastornos del desarrollo inexplicables, no solo DSD, pueden ser causados por mutaciones en el ADN regulador. La incorporación de estas regiones en el análisis del genoma podría ayudar a identificar las causas de afecciones previamente "misteriosas", mejorando la atención al paciente y el asesoramiento genético.
A largo plazo, una mejor comprensión de cómo se activan y desactivan genes como Sox9 podría eventualmente ayudar a los médicos a diagnosticar ciertas formas de infertilidad o disfunción gonadal y posiblemente guiar intervenciones.
«Nuestros hallazgos demuestran que no es suficiente mirar solo los genes», dijo Elisheva Abberbock, la estudiante de doctorado que dirigió el estudio. «Mutaciones importantes que causan enfermedades también pueden residir en el genoma no codificante, en regiones de ADN que controlan la actividad génica en lugar de codificar proteínas».
Los investigadores creen que Enh13 puede ser solo un ejemplo de muchos elementos reguladores similares ocultos dentro de la vasta porción no codificante del ADN, que constituye aproximadamente el 98 por ciento del genoma humano. Ahora están trabajando para identificar sistemáticamente regiones similares y comprender su papel en el desarrollo y la enfermedad.
